3.Regulación endocrina de las hembras euterias o placentarias

                 Ciclo ovárico

Ilustración 1. Ciclo folicular del ovario del primate.

La producción y secreción de gonadotropinas en el primate están controladas por los eventos cíclicos foliculares ováricos, y la duración de los ciclos parece ser dependiente del programa genético que se desarrolla hasta el final una vez iniciada la maduración folicular. Los niveles de FSH son altos al comienzo del ciclo pero disminuyen durante la mayor parte de las fases foliculares inicial y media. La selección folicular y la maduración inicial pueden ser dependientes de los elevados niveles plasmáticos de FSH en el momento del comienzo del ciclo. El incremento de la secreción de estrógenos (e inhibina) por parte de los folículos en maduración ejerce una retroacción inhibidora de la secreción de FSH por la hipófisis; además, la LH también se mantiene en niveles bajos durante la mayor parte de esta fase del ciclo por la misma retroacción negativa. A medida que avanza la maduración folicular el nivel de estrógenos alcanza un pico, a mitad del ciclo, y estos niveles altos de estrógenos actúan como estímulo para el pico de FSH/LH (inducido por un incremento del número de receptores para la GnRH en las gonadotropas hipofisarias). Los niveles plasmáticos de LH se elevan, y actúan sobre el folículo de Graaf ya maduro para que se produzca la liberación del óvulo. A la vez, las células de granulosa han adquirido capacidad de respuesta para la LH e inician el proceso de síntesis y liberación de progesterona. En este punto, el folículo postovulatorio se ha convertido en una glándula endocrina en el sentido más clásico del término. Durante la fase folicular los niveles plasmáticos de progesterona son bajos, pero pasan a ser elevados desde el comienzo de la fase luteínica.

Ilustración 2. Concentraciones séricas de FSHm, LHm,
estradioly progesterona en 20 monos rhesus durante
sus ciclos ováricos y menstruales. (Di Zerega y
Hodgen [2]).

Los niveles plasmáticos de progesterona inician su elevación inmediatamente antes del pico de gonadotropinas, aparentemente porque el aumento en la secreción de LH se inicia algo antes. La acción de la progesterona sobre el hipotálamo provoca una disminución prostovulatoria de la secreción de ambas gonadotropinas, y con los niveles circulantes bajos de estas hormonas que se mantienen durante la fase luteínica desaparecen los estímulos para la foliculogénesis, y los niveles de estrógenos permanecen muy bajos. A medida que progresa la maduración del cuerpo lúteo, durante la primera semana tras la ovulación, se alcanza un máximo de progesterona, aproximadamente a mitad de esta fase, para descender a continuación, salvo en el caso de que haya producido la fecundación, el descenso de los niveles de progesterona continúa, el cuerpo lúteo deja de funcionar, y como consecuencia los niveles de progesterona descienden aún más, con lo que se reinicia la secreción de gonadotropinas, lo que a su vez, inicia un nuevo ciclo de foliculogénesis y producción de hormonas esteroideas. La pauta cíclica de secreción de gonadotropinas y hormonas esteroides gonadales en el mono Rhesus se ilustra en la Ilustración 2.

El ciclo uterino

Ilustración 3. Ciclo de crecimiento y desarrollo endometrial uterino en ciclos fértiles y no fértiles en la mujer.

El ciclo menstrual de la mujer dura aproximadamente 28 días, y se numera a partir del primer día de la menstruación, que es el proceso por el cual el recubrimiento uterino se elimina una vez en cada ciclo, y que dura en la mayoría de las mujeres entre 4 y 5 días. Bajo la influencia de los niveles cada vez mas altos de estrógenos, el endometrio uterino incrementa su grosor hasta que se alcanza un máximo de 3 a 5 cm justo antes de la ovulación (Ilustración 3). Las células del tejido conjuntivo estromal proliferan, y se incrementan los depósitos de colágeno extracelular. En respuesta a los niveles altos de progesterona de la fase luteínica las glándulas uterinas incrementan su complejidad, y pasan de simples túbulos alargados durante la fase folicular del ciclo a estructuras complejas arrolladas en espiral y con un lumen glandular lleno de secreciones. Las arterias espirales en el endometrio aumentan su grosor y se llenan de sangre, también como respuesta a los niveles altos de progesterona. Si no se produce la implantación del zigoto, los linfocitos comienzan a invadir el endometrio unos 11 días después de la ovulación, y hasta el día 14 (primer día del ciclo) se produce la descamación del endometrio al faltar el soporte endocrino para su mantenimiento. Al no existir estímulos hormonales las arterias espirales se contraen, y la sangre que contenían, así como los residuos de estroma, forman el flujo menstrual.

También se producen cambios en la naturaleza del moco cervical, ya que durante la fase folicular es acuoso y fino, y como respuesta a los niveles de progesterona, que comienzan a elevarse en la fase periovulatoria, se vuelve espeso, apareciendo innumerables canales dinos que proporcionan un acceso para los espermatozoides a través de la abertura cervical

El ciclo de gestación

Fecundación e implantación

Muchos espermatozoides pueden penetrar la corona radiada que rodea al óvulo y, aunque algunos consiguen atravesar la zona pelúcida, sólo uno suele entrar en el óvulo. Como respuesta a la llegada del espermatozoide, el óvulo completa la segunda división meiótica y expulsa el segundo corpúsculo polar. El pronúcleo femenino resultante entra en contacto con el pronúcleo masculino, fundiéndose ambos y formando el zigoto.

Unos tres días después de la fecundación una masa compacta de células, la mórula, llega al útero. Las divisiones celulares continúan y se produce una esfera hueca, el blastocisto temprano, que está formado por una capa sencilla externa de células, el trofoblasto, y una masa compacta interna el embrioblasto,  que se halla unido a la pared trofoblástica  por el polo embrionario del blastocisto. La masa interna de células, mediante contacto y diferenciación, formará el embrión, mientras que el trofoblasto establecerá contacto con la circulación materna. El polo embrionario del blastocisto se implanta en el epitelio endometrial alrededor del sexto día. En respuesta al blastocisto, el epitelio subyacente y el endometrio se agranda, para acomodar al embrión en desarrollo. Las ç del trofoblasto en contacto con el epitelio uterino proliferan para dar el sincitiotrofobasto. Éste, forma un sistema de conexiones con los capilares endometriales para formar la circulación uteroplacentaria primitiva.

Los esteroides gonadales pueden ser necesarios para la implantación. Existen pruebas de que el blastocisto sintetiza estrógenos.

El cuerpo lúteo

El cuerpo lúteo, en los primates, inicia normalmente un proceso de regresión unos 12 días después de la ovulación durante un ciclo infértil. Pero si el óvulo ha sido fecundado y se produce la implantación, unos 10 días después de la ovulación aparece la GGh (segregada por el sincitiotrofoblasto), una glucoproteína que se detecta sólo durante el embarazo.

La GGh estimula la biosíntesis de progesterona por las células de cuerpo lúteo. En principio esta misión corresponde a la LH, pero sus niveles caen tras el pico de LH/FSH propio de la ovulación (aunque estas dos hormonas comparten receptor (receptor LH/GGh) y tienen la misma acción). La aparición de la GGh prosigue la estimulación del cuerpo lúteo, lo mantiene activo, y lo convierte en cuerpo lúteo de la preñez. Los niveles plasmáticos de GGh alcanzan su máximo entre la novena y decimocuarta semana del embarazo para iniciar a continuación un declive progresivo, alcanzando el mínimo aproximadamente en la vigésima semana de gestación.

La respuesta inmediata de las células diana a la unión de LH o GGh es un incremento de la actividad adenilato ciclasa mediada por proteínas G intracelulares asociadas a la membrana. La proteína receptora presenta características estructurales tanto de un proteoglucano rico en leucina (dominio extracelular) como de un receptor acoplado a proteína G .

La unidad feto-placentaria

Con la regresión del cuerpo lúteo en los primates, la producción de progesterona y de E2 queda asumida por la placenta. Sin embargo, esta última es incapaz de producir las hormonas si los precursores necesarios no le son aportado tanto por la madre como por el feto.

Progesterona. La placenta, que es incapaz de biosintetizar progesterona de novo, depende del aporte del colesterol desde la circulación materna. La progesterona producida por la placenta se libera a la circulación materna para desempeñar una serie de funciones relacionadas con el embarazo: mantenimiento de la estructura y función uterina, crecimiento y desarrollo mamario e inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Además, la progesterona placentaria puede emplearse para producir corticoides por las adrenales del feto, que no poseen 3 beta-hidroxiesteroide-deshidrogenas activa.

Estrógenos. La pregnenolona de origen placentario también es utilizada por las adrenales del feto para la producción de precursores de estrógenos en la placenta. Ella misma tiene una capacidad muy limitada para la síntesis de estrógenos debido a una actividad de 17 alfa-hidroxilasa mínima. Sin embargo, en la corteza adrenal, este enzima es el responsable de la producción de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-SO4), que sirve como sustrato precursor para la síntesis de estrona (E1) y E2 en la placenta. La mayor parte de este sustrato, sin embargo, es convertido por una 16 alfa-hidroxilasa adrenal fetal en una gran cantidad de estriol (E3). Existe un flujo circular de metabolitos de esteroides que va del compartimento materno a la placenta, de ésta a las adrenales del feto y, otra vez de vuelta, a través del compartimento placentario a la sangre materna, pero la evolución de este sistema complejo y las señales que se pasan de uno a otro compartimento, y que resultan imprescindibles en el mantenimiento del embarazo y para que se llegue al parto, todavía no se han aclarado completamente.

Parto

Es necesario un cuerpo lúteo funcional para que se mantenga el embarazo en muchas especies de mamíferos (p. Ej., cabra y cerda), y su regresión, en dichas especies, inicia el proceso del parto. En otras especies que son dependientes de la placenta (p. Ej., la oveja y los primates) el cuerpo lúteo desaparece antes del término del embarazo, y la clave para el inicio del parto parece ser una disminución de los niveles de esteroides placentarios. Los factores que regulan la producción de hormonas placentarias varían, muy probablemente, de unas especies a otras. Las prostaglandinas de origen uterino participan en el inicio del parto a través de su acción en determinados lugares clave. Una o más de las hormonas hipofisarias, tanto de origen materno como fetal, pueden ser también importantes en el inicio de los procesos que conducen al parto. Los papeles particulares que desempeñan en el parto, tanto los factores nerviosos como los endocrinos, también son muy variables entre las especies, por lo que no existe un modelo generalizado.

Ilustración 4. Niveles hormonales durante la gestación y el parto.

El estímulo inicia del parto, en humanos, sería un descenso en los niveles de progesterona (que producía la relajación del útero, para que empiecen las contracciones). Se sugiere que en humanos el > de estrógenos determina un incremento de receptores para la OT.  Por otra parte, los movimientos fetales, + secreción de oxitocina (OT), que tiene una acción directa sobre la contracción del útero.

Lactancia

La proliferación de un sistema lobular-alveolar se inicia en el embarazo. Además de ser necesarios los estrógenos, y probablemente los glucocorticoides  y la STH, para el crecimiento continuado de los conductos, también se requiere la acción de la progesterona y de la prolactina para obtener el desarrollo completo de dicho sistema. En la mujer embarazada parece que también se requiere el lactógeno placentario para que los pechos alcancen su desarrollo completo. La producción de leche en las glándulas mamarias maduras se inicia algo antes del parto. Para que el crecimiento de las mamas y la lactogénesis se produzcan correctamente se ha demostrado, en algunas especies, la necesidad de las siguientes hormonas: estrógenos, progesterona, glucocorticoides, insulina, STH, lactógeno placentario, relaxina y PRL.

Ilustración 5. Regulación hormonal del crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria.

Aunque los constituyentes de la leche comienzan a aparecer antes del parto en el nacimiento. La leche se sintetiza en las células que recubren los alvéolos de las glándulas mamarias. Se trata de un nutriente que está formado principalmente por lactosa, grasa, proteínas lácteas (caseína y proteínas del suero), así como cationes monovalentes y divalentes, y, lo más importante, anticuerpos de defensa. Todos estos productos se liberan por exocitosis macrovesicular al limen alveolar, donde se almacenan hasta que se produce la eyección por la acción de la OT en las células mioepiteliales que recubren la superficie contraluminal de los alveolos. En la leche se encuentran muchas hormonas de función desconocida.

La secreción de la leche está regulada por la PRL mediante acción sobre los receptores de la membrana de las células secretoras alveolares de las glándulas. El estradiol incrementa el número de receptores para PRL en las glándulas mamarias, mientras que la progesterona suprime este aumento, y se ha visto que la propia PRL actúa mediante regulación creciente de sus receptores. El estímulo de succión es necesario para mantener la secreción de PRL, y la lactogénesis tras el parto en algunos animales, como los humanos, pero no es necesario en otros, como la vaca.

Menopausia

Ilustración 6. Mujer en la etapa de menopausia.

El inicio de la menopausia se produce por la pérdida de la actividad cíclica del ovario, que se cree está causada por la incapacidad de éste para responder a la acción de las gonadotropinas. Esto se debe, en parte, al descenso del número de folículos disponibles para el desarrollo. La fertilidad comienza a declinar durante los 10 años anteriores a la menopausia, y hacia los 50 años de edad la mayoría de los folículos primarios se han perdido. Parece que no existe ninguna relación entre la edad de aparición de la menopausia y la edad en que se inicia la menarquia, como tampoco parece existir relación entre el número de hijos, o la edad a la que nace el primero, y la aparición de los fenómenos menopáusicos. El estado nutricional del individuo si que parece tener influencia, ya que la edad media de aparición de la menopausia varía entre los distintos países: 49,8 años en mujeres blancas norteamericanas, 51,4 en Holanda, mientras que baja a 44 o menos en el Punjab, Nueva Guinea y África Central, aunque puede considerarse que existe una tendencia general hacia su retraso.

A medida que las mujeres se acercan a la menopausia puede aparecer un incremento llamativo en los niveles séricos de FSH en relación con los de LH. Eventualmente, tras la caída de los niveles de estradiol, tanto los niveles de  FSH como los de LH suben y se mantienen altos, aparentemente porque desaparece la retroacción negativa producida por los esteroides, característica de un ovario funcional. La subida premenopáusica en la secreción de FSH puede estar relacionada con la pérdida progresiva de inhibina, que parece ejercer una retroacción negativa sobre la secreción de FSH. Además la reducción progresiva de folículos ováricos y de su maduración debería reducir, la producción de inhibina. 

Bibliografía recomendada

[1] Bartolomé, J; Taurus, B. Endocrinología y fisiología de la gestación y el parto en el bovino. 2009.

[2] Mac E. Hadley. Endocrinología. Cuarta edición. Editorial Prentice Hall. Temas 16, 18 y 19.