5. Principales trastornos endocrinos relacionados con la reproducción

Pubertad precoz y retrasada

Ilustración 1. Pacientes en los que se observa pubertad precoz.

La madurez sexual puede ocurrir antes o después de lo normal; varios factores posibles determinan la etiología de un comportamiento tan diverso.

La verdadera pubertad precoz se define como el alcance de la madurez sexual a una edad anterior a lo normal. Esta precocidad sexual puede ser de naturaleza constitutiva (genética), o puede ser el resultado de desórdenes hipotalámicos que incrementan la producción de GnRH. Análogos de esta última hormona pueden usarse para el tratamiento de la pubertad precoz si ésta se debe a una secreción elevada de gonadotropina.

En la seudopubertad precoz, por otra parte, se da en una situación en la que se produce un desarrollo de las características sexuales secundarias sin gametogénesis. El problema es que los niveles circulantes de esteroides son excesivos, tanto de origen gonadal como adrenal.

En la hiperplasia adrenal congénita, se producen cantidades excesivas de andrógenos adrenales y pueden causar virilación temprana y seudohermafroditismo en la mujer. Tumores de las células intersticiales de las gónadas o tumores de las glándulas adrenales también pueden ser causa de un exceso de estrógenos o andrógenos. Los niveles altos de esteroides circulantes ejercen una retroacción negativa a nivel hipotalámico e impiden la liberación de GnRH. En ausencia de esta última hormona no es posible la gametogénesis, pero los caracteres sexuales secundarios que deben aparecer normalmente en la pubertad, se desarrollan sin problemas.

La pubertad puede retrasarse también, por panhipopituitarismo, en el que la totalidad de las hormonas hipofisarias (incluyendo las gonadotropinas) están ausentes. Defectos a nivel hipotalámico o deficiencias aisladas en la secreción de FSH o LH pueden ser responsables, también, de retrasos en la aparición de la pubertad.

La maduración avanzada de las niñas parece estar asociada con una acentuación de la acumulación de grasa subcutánea. Estos descubrimientos sugieren la existencia de una relación recíproca entre la distribución de la grasa corporal, los niveles plasmáticos de hormonas sexuales y la disponibilidad de esteroides sexuales en la pubertad femenina temprana. 

Se requiere un peso corporal crítico o una cantidad de grasa corporal también crítica para que se produzca la primera ovulación y la menarquia.  La distribución de grasa corporal más que la de masa total de grasa corporal o el peso, parece que está relacionada con la actividad endocrina puberal temprana. La grasa corporal y especialmente su distribución, que están afectadas por factores relacionados con el estilo de vida, tales como la ingesta nutritiva y la actividad física , pueden relacionarse, por lo tanto, con los parámetros hormonales y físicos de la pubertad temprana. Por otra parte, el ambiente no es despreciable puesto que puede tener un efecto sobre el sistema nervioso sensorial que está muy aferrado al sistema endocrino.

Transtornos hereditarios

Tabla 1. Fisiopatología endocrina en la diferenciación y el desarrollo sexual.

Dada la complejidad del sistema reproductor, no debe sorprender que existan muchos factores capaces de causar anomalías en el desarrollo sexual (Tabla 1). Muchas de las deficiencias presentan una base genética, y pueden derivarse de fallos en la biosíntesis de las hormonas esteroides o bien de fallos en la acción de dichas hormonas sobre sus tejidos diana.

Nos centraremos en el Hermafroditismo

Tanto en machos como en hembras, desarreglos en el balance de esteroides gonadales del feto produce hermafroditismo.

Hermafroditismo verdadero: es una situación muy rara en que el mismo individuo posee tanto ovarios como testículos.

Machos seudohermafroditas: tienen testículos, pero sus conductos genitales, sus genitales externos o ambas cosas presentan fenotipo femenino, o no se han diferenciado completamente como masculinos.

Esta afección puede se causada por anomalías en los cromosomas sexuales, mutaciones génicas o factores teratológicos que producen una gonadogénesis defectuosa. En algunos casos puede producirse por un defecto, en el feto, en los receptores de LH de las células de Leydig (encargadas de sintetizar testosterona).   En muchos otros casos el problema errores congénitos en enzimas que participan en la producción de testosterona (el complejo de colesterol desmolasa, la 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17 alfa-hidrolasa), que suelen ir ligados a mutaciones recesivas autosómicas o ligadas al cromosoma X (tabla 1).

·      * Síndrome de deficiencia de 5-reductasa. 

Ilustración 2. Representación de la función de la 5 alfa-reductasa, que se basa en la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. 

    El síndrome de deficiencia de 5-alfa-reductasa es un seudohermafroditismo masculino de base genética.  La falta de actividad de la 5 alfa-reductasa en los tejidos diana de provoca la falta de virilación en determinadas estructuras dependientes de andrógenos.  Se observan claramente las respuestas tisulares a la testosterona pero no a la DHT.

Ilustración 3. Ilustración de la hipótesis sobre el papel de la testosterona y dihidrotestosterona en la diferenciación sexual del masculino  en el útero (De Imperato-McGinley et al."Steroid 5 alfa-reductase Deficiency in man: an inherited form of male pseudohermafroditism). 

·       * Síndrome de feminización testicular.

Un cierto número de mutaciones génicas individuales causan defectos en la producción de receptores proteicos para los andrógenos, que conducen al síndrome de feminización testicular. Los machos con este síndrome poseen testículos y tasa de secreción de testosterona normales (o incluso mayores), pero son casi completamente insensibles a la acción de los andrógenos internos o externos. Presentan por tanto, un fenotipo femenino. Los genitales externos son típicamente femeninos, pero la vagina es corta y ciega y los genitales internos están ausentes, excepto por los testículos que pueden encontrarse en el abdomen, el canal inguinal o en los labios mayores. Ésta resistencia a los andrógenos puede deberse a anomalías en su receptor o su ausencia. Ésta ausencia o defecto en los receptores de andrógenos (sobretodo de testosterona y DHT) durante el desarrollo conlleva a que no se desarrollen los conductos de Wolff y no se desarrollen por tanto los genitales externos. 

Hembras seudohermafroditas: poseen exclusivamente ovarios pero cuyos genitales externos exhiben algunos caracteres masculinos.

En individuos con esta afección de base endocrina, la ambigüedad de sus genitales externos se debe a un exceso de andrógenos circulantes. El grado de virilación depende de la cantidad y del período (durante el desarrollo) de exposición a andrógenos; en la mayoría de los pacientes se debe a hiperplasia adrenal congénita. Ésta, está relacionada con un defecto específico de la biosíntesis de esteroides, normalmente la producción de cortisol. En su ausencia falta el mecanismo de retroacción negativa sobre el hipotálamo y se produce un exceso de ACTH, que induce, a su vez, un incremento desproporcionado de la biosíntesis de esteroides adrenocorticales. Éstos se acumulan (al no producirse cortisol ni aldosterona) y se desvían hacia la síntesis de andrógenos que son los responsables de esta virilación. 

Bibliografía recomendada

[1] Bartolomé, J; Taurus, B. Endocrinología y fisiología de la gestación y el parto en el bovino. 2009.

[2] Mac E. Hadley. Endocrinología. Cuarta edición. Editorial Prentice Hall. Temas 16, 18 y 19.