2. Regulación endocrina de los machos euterios y placentarios

Espermatogénesis

La espermatogénesis es: 

• El aumento o crecimiento, maduración, transformación y la liberación del empaquetamiento del ADN de los espermatozoides en la pubertad. 
• También es el mecanismo encargado de la producción de espermatozoides; es la gametogénesis en el hombre. Este proceso se produce en las gónadas, activado por la hormona GnRH que se produce en el hipotálamo, y la maduración final de los espermatozoides se produce en el epidídimo. 

Aquí os dejamos un video muy simple de como es el proceso de la espermatogénsis:

En los seres humanos la espermatogénesis dura entre 65 y 75 días. Comienza con la espermatogonia, que contiene un número diploide (2n) de cromosomas. Las espermatogonias son un tipo de células madre; cuando realizan la mitosis, algunas espermatogonias permanecen cerca de la membrana basal del túbulo seminífero en un estado indiferenciado para servir como reservorio de células para futuras mitosis y subsiguiente producción de espermatozoides. Las restantes pierden contacto con la membrana basal, se introducen en las uniones estrechas de la barrera hematotesticular, sufren cambios en su desarrollo y así se diferencian en espermatocitos primarios. Éstos, como las espermatogonias, son diploides (2n); es decir, tienen 46 cromosomas.

Proceso de la espermatogénesis

Poco después de su formación, cada espermatocito primario replica su ADN y luego inicia la meiosis. Durante la meiosis I (primera división meiótica), los pares homólogos de cromosomas se alinean sobre el eje ecuatorial de la célula y tiene lugar el entrecruzamiento de genes (crossing-over). Luego el huso mitótico tracciona un cromosoma de cada par hacia el polo opuesto de la célula en división. Las dos células formadas en la meiosis I se denominan espermatocitos secundarios. Cada espermatocito secundario tiene 23 cromosomas, el número haploide. Cada cromosoma dentro del espermatocito secundario, sin embargo, está formado por dos cromátides (dos copias del ADN) aún unidas por el centrómero. No ocurren posteriores replicaciones de ADN en los espermatocitos secundarios.

Durante la meiosis tipo II (segunda división meiótica), los cromosomas se alinean en una única fila sobre el eje ecuatorial de la célula y las dos cromátides de cada cromosoma se separan. Las cuatro células haploides que se forman luego de la meiosis II se llaman espermátides. Cada espermatocito, entonces, produce cuatro espermátides por medio de dos divisiones consecutivas ( meiosis I y meiosis II).

Durante la espermatogénesis ocurre un proceso único. A medida que las células espermatogénicas proliferan, no logran completar la separación citoplasmática (citocinesis). Las células permancen en contacto por medio de puentes citoplasmáticos durante todo su desarrollo. Este patrón de desarrollo probablemente sea la causa de la producción sincrónica de espermatozoides en cualquier área del túbulo seminífero. También podría tener importancia para la supervivencia de las células, debido a que una mitad de los espermatozoides contiene un cromosoma X y la otra mitad un cromosoma Y. 

Formación de un espermatozoide

El cromosoma X, de mayor tamaño, podría tener genes necesarios para la espermatogénesis que no tiene el cromosoma Y, de menor tamaño.

La fase final de la espermatogénesis, la espermiogénesis, es el proceso de conversión de espermátides haploides a espermatozoides. No hay división celular durante la espermogénesis; cada espermátide se convierte en un único espermatozoide. Durante este proceso las espermátides esféricas se transforman en espermatozoides alargados y delgados. Se forma un acrosoma encima del núcleo, que se condensa y elonga, se desarrolla un flagelo y se multiplican las mitocondrias. Las células de Sertoli se encargan de degradar el citoplasma excedente que se desprende de las células. Finalmente, los espermatozoides son liberados de sus conexiones con las células de Sertoli, fenómeno conocido como espermiación. Los espermatozoides luego pasan a la luz del túbulo seminífero. El liquido secretado por las células de Sertoli propulsa a los espermatozoides a lo largo de su camino, hacia los conductos de los testículos.

Control hormonal de los testículos

• Hormonas hipotalámicas e hipofisarias
• Función exocrina del testículo
• Función endocrina del testículo

Los factores iniciadores se desconocen, pero al llegar a la pubertad ciertas células neurosecretoras hipotalámicas incrementan la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Esta hormona, a su vez, estimula a las células gonadotrópicas en el lóbulo anterior de la hipófisis a aumentar la secreción de dos gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). 

Hormonas hipotalámicas e hipofisarias

La secreción de la GnRH y su ritmo son modulados por numerosos neurotransmisores. Los impulsos alfaadrenérgicos estimulan la secrecón de GnRH. La noradrenalina y las protaglandinas aumentan la secreción hipotalámica. Los impulsos betaadrenérgicos y dopaminérgicos poseen una acción inhibidora de la secreción de GnRH. Las endorfinas, la testosterona, la progesterona y la prolactina, segregada en situaciones de estrés disminuyen la secreción de GnRH. La GnRH es liberada en el hipotálamo de forma pulsátil, con picos cada 90-120 minutos. Este tipo de liberación resulta esencial para el efecto estimulador de la secreción de gonadotropinas. Una administración contínua de GnRH frenaría la secreción hipofisaria. La amplitud y la frecuencia de los pulsos de GnRH condicionan los niveles de FSH y LH segregados por la adenohipófisis y, a su vez, la función gonadal. Las hormonas hipofisarias estimulan las funciones testiculares: exocrina y endocrina. Por otra parte, y debido al proceso de retroalimentación negativa, las hormonas producidas en el testículo ejercen efectos inhibidores sobre la secreción de la FSH y la LH.

El testículo, como acabamos de comentar, posee dos funciones básicas: endocrina (producción de hormonas) y exocrina (produccón de espermatozoides). El 85-90% del interior del columen testicular está constituido por túbulos seminíferos y su epitelio germinal, lugar de producción de los espermatozoides (de 10 a 20 millones de gametos al día), y tan sólo el 10-15% está ocupado por el intersticio, donde se producen la testosterona.

Función exocrina del testículo

La función exocrina es controlada y estimulada por la FSH hipofisaria, que al actuar sobre los receptores específicos de las células de Sertoli, localizados en los túbulos seminíferos, dará lugar al proceso de producción de espermatozoides. Debido a la estimulación de la adenohipófisis (FSH) y por diferentes factores hormonales, esta función se desarrolla durante la vida sexual activa y hasta pasados los 80 años.

La FSH actúa en forma indirecta estimulando la espermatogénesis. La FSH y la testosterona actúan en forma sinérgica sobre las células de Sertoli estimulando la secreción de la proteínas ligadora de andrógenos (ABP) hacia la luz de los túbulos seminíferos y hacia el líquido intersticial alrededor de las células espermatogénicas. La ABP se una a la testosterona, manteniendo su concentración elevada. La testosterona estimula los pasos finales de la espermatogénesis dentro de los túbulos seminíferos. Una vez que se alcanza el grado de espermatogénesis requierido para cumplir las funciones reproductoras del hombre, las células de Sertoli liberan inhibina, una hormona proteica llamada así por su función inhibitoria sobre la secreción de FSH por parte de la adenohipófisis. Si la espermatogénesis ocurre de forma muy lenta, se libera menos inhibina, lo que permite la secreción de más cantidad de FSH y consecuente incremento en la tasa de espermatogénesis.

El mecanismo de control de los niveles de FSH es más controvertido que el de la LH. Pero sabemos que, en los casos de anorquia y tras las castración, se induce un aumento llamativo de la FSH, al no producirse la retroalimentación negativa de las secreciones testiculares. Un factor importante que actúa sobre la hipófisis frenando la producción de FSH es la hormona llamada inhibina, producida por las células de Sertoli. En presencia de una dotación de células espermatogénicas en el epitelio seminífero, la inhibina se va liberando de modo contínuo y actúa sobre la hipófisis para frenar o suprimir la producción de FSH. 

Función endocrina del testículo

La LH estimula a las células de Leydig, localizadas entre los túbulos seminíferos, a secretar la hormona testosterona. Esta hormona esteroidea se sintetiza en los testículos a partir del colesterol en los testículos y es el principal andrógeno. Al ser liposoluble, difunde facilmente fuera de las células de Leydig hacia el líquido intersticial y luego a la sangre. Por un mecanismo de retroalimentación negativa, la testosterona inhibe la secreción de LH por las células gonadotrópicas del lóbulo anterior de la hipófisis y la secreción de GnRH por parte de las células neurosecretoras hipotalámicas. En algunas células diana, como las de los genitales externos y la próstata, la enzima 5 alfa reductasa convierte la testosterona en otro andrógeno llamado dihidrotestosterona (DHT).

La LH hipofisaria estimula la producción de testosterona por las células de Leydig situadas en el intersticio testicular, y mediante la fijación a receptores específicos existentes en la membrana de dicha célula. La liberación de LH es un proceso discontínuo y ocurre, fundamentalmente, durante la noche y de forma pulsátil, a intervalos de unos 90 minutos. Se corresponde con la secreción pulsátil de GnRH. Los niveles disponibles de esta hormona determinarán la cantidad de secreción de testosterona. Pero a su vez, los niveles de testosterona ejercen un efecto recíproco inhibiendo la producción de LH en la hipófisis mediante dos mecanismos:

• La testosterona posee un efecto débil de retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis, lo que se traduce en una disminución de la secreción de LH. 
• Por otra parte, la testosterona inhibe de forma directa la secreción de GnRH en el hipotálamo, provocando una disminución de gonadotropina LH en la adenohipófisis, lo que reducirá la producción de testosterona en las células de Leydig. La mayor parte de la inhibición de la secreción de la hormona masculina se atribuye a este mecanismo de retroalimentación.

Pero también, a la inversa, una concentración baja de testosterona permite al hipotálamo aumentar la secreción de GnRH, y ésta estimular la liberación de FSH y LH y, con ello, aumentar la testosterona. Además, el testículo es capaz de metabolizar la testosterona a estradiol mediante las enzimas aromatizantes presenentes en los túbulos y el intersticio. El estradiol, en concentraciones fisiológicas, también disminuye la frecuencia y amplitd de  los pulsos de LH.

Acciones y metabolismo de los andrógenos en machos

Los andrógenos son hormonas sexuales masculinas y corresponden a :

• La testosterona
• La androsterona
• La androstendiona

Los andrógenos son hormonas esteroideas y su función principal es estimular el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos. Los andrógenos, básicamente testosterona, son segregados por los testículos, pero también por los ovarios en la mujer (androstendiona) y por la corteza suprarrenal de las glándulas suprarrenales. En el hombre solo el 10% de los andrógenos tiene un orígen suprarrenal. El descubrimiento de los andrógenos se atribuye a un fisiólogo y neurólogo mauriciano, quien demostró en 1889 que la remoción de las glándulas suprarrenales producía la muerte, debido a la falta de hormonas esenciales. 

Molécula de testosterona

La testosterona y la dehidrotestosterona se unen al mismo receptor androgénico, que se encuentra en el núcleo de las células diana. El complejo hormona-receptor regula la expresión génica, permitiendo la expresión de algunos genes e impidiendo la de otros. Debido a estos cambios, los andrógenos producen distintos efectos:

Molécula de dehidrotestosterona

1. Desarrollo prenatal: Antes del nacimiento, la testosterona, estimula el patrón de desarrollo masculino de los conductos del aparato reproductor y el descenso de los testículos. La dehidrotestosterona estimula el desarrollo de los genitales externos. La testosterona también se convierte en estrógenos ( hormonas feminizantes) en el cerebro, lo cual puede desempeñar un papel en el desarrollo de ciertas regiones del cerebro de los hombres.
2. Desarrollo de los caracteres sexuales masculinos: En la pubertad, la testosterona y la dehidrotestosterona son responsables del desarrollo y del crecimiento de lo órganos sexuales masculinos y del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos. Estos incluyen el crecimiento muscular y esquelético que resulta en una espalda ancha y una cintura angosta; crecimiento de vello púbico, axilar, facial y pectoral ( dentro de los límites aportados por la herencia); engrosamiento de la piel; aumento de la secreción sebácea; crecimiento de la laringe y voz mas gruesa.
3. Desarrollo de la función sexual:Los andrógenos contribuyen al comportamiento sexual masculino y la espermatogénesis, así como también a la líbido ( impulso sexual) tanto en hombres como en mujeres. Recuerde que la corteza suprarrenal es la principal fuente de andrógenos en la mujer.
4. Estimulación del anabolismo: Los andrógenos son hormonas anabólicas; es decir, que estimulan la síntesis proteíca. Esto se evidencia en la mayor masa muscular y ósea que se observa en hombres respecto a las mujeres.

Un sistema de retroalimentación negativa regula la producción de testosterona. Cuando la concentración de testosterona en la sangre se eleva hasta cierto nivel, inhibe la liberación de GnRH por las células del hipotálamo. Como resultado, hay menos GnRH en la sangre portal que fluye del hipotálamo a la adenohipófisis. Así, las células gonadotrópicas liberan menos LH, por lo que la concentración de LH en la sangre sistémica disminuye. Con menos estímulo de la LH, las células de Leydig en los testículos secretan menos testosterona, y se reestablece la homeostasis. Si la concentración de testosterona en sangre desciende demasiado, más GnRH volverá a liberarse en el hipotálamo y estimulará la secreción de LH por la adenohipófisis. La LH, a su vez, estimulará la producción de testosterona en los testículos.

Bibliografía recomendada

Principios de anatomía y fisiología, 11ª edición: Tortora / Derrickson.

Trastornos endocrinos y metabólicos. En: Beers MH, Berkow R. El Manual Meck de diagnóstico y tratamiento, 10. ª ed. Ediciones Harcourt, Madrid 1999.

1. Características generales de la reproducción de mamíferos

Embriogénesis de las gónadas y de los conductos accesorios

Las gónadas mamíferas personifican una situación embriológica única. El resto de los rudimentos del órgano suelen diferenciarse normalmente en solamente un solo tipo de órgano. Un rudimento de pulmón sólo se convertirá en un pulmón y un rudimento de hígado sólo puede desarrollarse en un hígado. El rudimento gonadal, sin embargo, tiene dos opciones: puede convertirse tanto en ovario como testículo. La ruta de diferenciación tomada por este rudimento es dictada por el genotipo y éste determina el futuro desarrollo sexual del organismo. Pero antes de que se tome esta decisión, la gónada mamífera primero se convierte a través de una etapa bipotencial o indiferente, mientras tanto no tiene características femeninas ni masculinas.

El sexo genético, por tanto, se establece durante la fecundación, sin embargo, para que este se manifieste ocurren una serie muy ordenada de eventos durante el periodo embrionario y fetal; los cuales involucran enzimas, hormonas y receptores hormonales [1].

En un comienzo ambos sexos presentan gónadas indiferenciadas además presentan dos pares de conductos:

• Conductos mesonéfricos o de Wolf (varón).
• Conductos paramesonéfricos o de Müller (mujer).

Formación de la gónada indiferenciada

Las células del mesonefro forman:

• Cranealmente: Esbozos de las glándulas suprarrenales.
• Caudalmente: Crestas genitales. (función de los genes WT-1 y SF-1). Esto ocurre en la mitad de la  5º semana.

La gónada indiferenciada se forma cuando las células germinales primordiales alcanzan la región ventromedial del mesonefros. Esta se constituye gracias a:

• Células del epitelio celómico
• Celulas provenientes del mesonefro.
• Células mesenquimáticas
• Células germinales primordiales.

A comienzos de la 6º semana el epitelio celómico emite unos cordones epiteliales cortos hacia el interior de la gónada llamados cordones sexuales primitivos, y las células germinales primordiales migran en el interior de ellos. Además existe una migración de células mioides desde el mesonefro que rodean a los cordones sexuales primitivos.

Durante las primeras 8 semanas post fecundación la gónada es diferenciada, solo cuando se expresa el gen SRY se diferencia en testículo, de lo contrario en ovario [1].

Reproducción de los mamíferos euterios

Los mamíferos euterios, también llamados monodelfos o placentarios, son mamíferos de la subclase de los terios, carentes de huesos epibúbicos y de bolsa. Los dientes, menos los molares, tienen predecesores de leche, y el cerebro está provisto de cuerpo calloso. Son de reproducción vivípara, pues las hembras poseen placenta para la nutrición del embrión, por lo que el desarrollo de éste puede prolongarse dentro del cuerpo de la madre hasta una fase relativamente avanzada, al fin de la cual se produce el parto [2].

Ilustración 2. Anatomía de la placenta en un embrión humano.

En los mamíferos la reproducción está sometida a controles de tipo hormonal y nervioso y por lo tanto también ambientales y sociales. El ciclo ovárico presenta dos fases: el crecimiento del folículo, su rotura y consiguiente liberación del óvulo, y el desarrollo del cuerpo amarillo a partir del folículo roto. Este ciclo está controlado por hormonas hipofisarias y ováricas. Si el óvulo es fecundado, el folículo se transforma en una glándula, el cuerpo lúteo o amarillo, secretora de hormonas que regulan la preñez, si el óvulo no es fecundado el folículo se transforma en un corpora albicans, que queda así largo tiempo. En algunas especies la ovulación es espontanea, pero en otras se desarrollan los folículos pero no existe ovulación si no hay previamente cópula. Conforme avanza el ciclo ovárico hay una serie de cambios en el útero. Inmediatamente antes de la ovulación aumenta el grosor del endometrio. Después de la ovulación, el endometrio se desarrolla aún más y se vasculariza, es la fase progestacional. Si no hay fecundación, el endometrio degenera y disminuye su vascularización en los mamíferos no primates, cuando el endometrio no regresa no hay hemorragia importante y el periodo de receptividad es corto, en estos animales el ciclo uterino se conoce como ciclo estral. 

Cuando, en algunas especies, tiene lugar la cópula los espermatozoides llegan a los oviductos en cuestión de minutos, en otras como la humana, los espermatozoides llegan a la zona de las trompas, donde se da la fecundación, unas diez horas después del coito. Después de esta, los zigotos bajan a lo largo de los oviductos con ayuda de las contracciones de sus paredes, de modo que suelen llegar hasta el útero e implantarse allí.

Se ha comprobado, en mamíferos euterios, que la preñez se mantiene gracias a la interacción de hormonas hipofisarias, ováricas y uterinas y al avanzar la gestación estas secreciones son substituidas por la actividad secretora de la placenta.

Una característica de los placentarios es el mantenimiento durante largo tiempo del embrión en el útero materno, es la denominada gestación. En animales placentarios de gestación larga (660 días gestación del elefante), intervienen las implantaciones y las fecundaciones diferidas.  La implantación diferida se refiere a un retraso en la implantación del blastocisto. Formado el zigoto, éste inicia con toda normalidad su segmentación hasta el estado de blastocisto y en este estado queda, en ciertas especies, hasta que la hembra pueda con el gasto energético que supone el proceso de desarrollo embrionario. La fecundación diferida es un fenómeno distinto, la hembra fecundada guarda los espermatozoides hasta que ovula, dándose entonces la fertilización de los huevos; este fenómeno ocurre en algunos quirópteros. Ambos fenómenos pueden distorsionar las cifras que se dan de gestación [3].  

Pubertad

Aunque los andrógenos producidos por los testículos del feto juegan un papel importante en el desarrollo temprano del sistema urogenital interno y de los órganos genitales externos, así como la diferenciación cerebral, las células de Leydig se tornan quiescentes y permanecen así hasta que son activadas mucho mas tarde por las gonadotropinas hipofisarias. Los ovarios de las hembras también permanecen relativamente intactos durante la preadolescencia. Como respuesta a la esteroidogenesis gonadal inducida por las gonadotropinas, se produce un brote de crecimiento y la maduración de las gónadas. El estado en el que las gónadas llegan a la madurez, en relación con su potencial endocrino y gametogénico para la reproducción se llama pubertad. La edad media a la que se produce varía entre los grupos étnicos, e incluso entre los individuos de un mismo grupo, pero se sitúa en torno a los 12,5 a 13 años para las mujeres y 14 para los hombres. La aparición de la pubertad en algunas especies de mamíferos puede depender de la melatonina, una hormona sintetizada y segregada por la glándula pineal. Las glándulas adrenales de los niños comienzan a segregar cantidades crecientes de andrógenos entre los 6 y 8 años. Este cambio en las pautas preexistentes de secreción de esteroides adrenales ocurre antes de la pubertad y en ausencia de incrementos de secreción de ACTH o cortisol. Este cambio en la secreción de andrógenos se llama adrenarquia y clínicamente , va acompañado por pubarquia, aparición de vello en axilas y pubis. También se da una aceleración temporal del crecimiento y de la maduración ósea. El papel biológico y las causas de la adrenarquia son desconocidas, y la pubertad puede darse en ausencia de adrenarquia.

Ilustración 3. Desarrollo de ambos sexos durante la pubertad.

 La maduración avanzada de las niñas puede estar asociada con una acentuación de la acumulación de grasa subcutánea. La distribución de la grasa corporal, mas que de la masa total de grasa corporal o el peso, parece estar relacionada con la actividad endocrina puberal temprana. La masa de grasa corporal, y especialmente su distribución, que están afectadas por factores relacionados con el estilo de vida, tales como la ingesta nutritiva y la actividad física, pueden relacionarse, por lo tanto, con los parámetros hormonales y físicos de la pubertad temprana.

Entre los numerosos cambios físicos que ocurren en la pubertad se encuentra un incremento dramático de la tasa de crecimiento corporal. Existe evidencia considerable de que este brote de crecimiento puberal está asociado con cambios en los niveles de endógenos de STH. Las concentraciones altas de IGF-1 también reflejan los cambios asociados a los incrementos en la concentración de STH. El incremento de la secreción de testosterona en la pubertad puede ser responsable del incremento de la secreción de STH, probablemente tras su aromatización a E2. Los niveles de STH y de IGF-I vuelven a ser los pre-puberales en el período adulto temprano, mientras que no disminuyen los de los esteroides sexuales [4].

Bibliografía recomendada

[1] http://meduchile2002.yoll.net/morfo/STP34r.htm

[2] http://www.duiops.net/seresvivos/euterios.html

[3] Jacint; Nadal. Vertebrados. Origen, organización, diversidad y biología. Ediciones Omega Barcelona. pág 717-718.

[4] Mac E. Hadley. Endocrinología. Cuarta edición. Editorial Prentice Hall. Temas 16 y 19.